СЫРЬЕ ТРАДИЦИОННОЙ КИТАЙСКОЙ МЕДИЦИНЫ.
Rhizoma Chuanxiong – корневище Любистка сычуаньского

Наумова Э.М., д.б.н., профессор Тул ГУ


Любисток Сычуаньский (название на англ. яз. Szechwan Lovage) – представитель рода Ligusticum/Levisticum (англ. – Lovage) семейства Apiaceae (Umbelliferae) – Сельдерейные (Зонтичные). Родовое название Levisticum введено John Hill в1756 г., является нелинневским и ассоциировано с видом Любисток лекарственный или обыкновенный. Карл Линней, основоположник принятой в настоящее время системы ботанических наименований, в 1737 г. ввел для рода Любисток название Ligusticum. Идентичность видовых названий Ligusticum и Levisticum отражена IK в названии “Лигустикум любистоковый”, приравненному к “Любисток лекарственный” (Ligusticum levisticum L. = Levisticum officinale). Сохранился автограф автора названия Левистикум John Hill, отражающий идентичность названий Левистикум (Лигустикум)

Растения из группы близкородственных видов семейства Apiaceae под общеупотребительным названием “Любисток” (Lovage) давно известны и широко применяются в качестве пряности и в качестве средства народной и официнальной медицины в большинстве стран Европы, Америки, Азии. Так, экстракт, сырьё и масло Любистка (Lovage, Extract) зарегистрированы FDA в разделе 172.510 Natural flavoring substances and natural substances in conjunction with flavors. Данная регистрация относится к виду Levisticum officinale Koch. Базы данных FDA относят Любисток к категориям FL/ADJ – вещества, применяемые в сочетании с вкусовыми добавками, имеет статус REG – добавки к пище, на которые оформлено ходатайство и выпущены регулирующие нормы, соответствующие требованиям GMP(FDA, 2005).

База данных FDA “Все добавки к пище в Соединенных Штатах” (“Everything” Added to Food in the United States, EAFUS) определяет статус доступности токсикологической информации по Любистоку кодом ASP – “найдена вся имеющаяся на настоящий момент информация” (fully up-to-date toxicology information has been sought) (FDA/CFSAN’s PAFA database). Корень Любистка упоминается в официальном издании FDA качестве мягкого мочегонного средства в перечне растений, используемых для облегчения состояний и симптомов (Economic Characterization of the Dietary Supplement Industry, 1999).

Анализ литературных данных позволяет утверждать, что разновидности употребляемого в разных странах в пищевых и лечебных целях “Любистоков” имеют общее происхождение и несущественные различия, связанные с климатом, характером почвы и другими условиями среды обитания, а также последствиями окультуривания, гибридизации и одичания. Родиной “Любистка” большинство исследователей считают предгорья Азиатского континента. Оттуда он был завезён в другие регионы земного шара, в частности, в южную Европу, введен в культуру, но быстро одичал и впоследствии стал восприниматься как дикий вид, характерный для горной Италии (область Лигурии, отсюда название Лигустикум).

Именно этот одичавший вид при систематизации видов получил название Любисток обыкновенный, он же лекарственный. Вид получил широкое распространение, и связанное с этим обилие местных наименований по всей Европе. В дальнейшем, название Любисток стало использоваться как нарицательное и было не вполне оправданно присвоено ряду далёких от этого рода видов семейства Зонтичных. В настоящее время исследователи признают, что род Лигустикум/Левистикум является искусственным объединением ряда групп разнородных растений (Flora of China, Vol. 14 p. 140).

Также требуют прояснения многочисленные межродовые связи внутри семейства Зонтичных. Изучение молекулярной эволюции растений семейства зонтичных по результатам секвенирования спейсерных участков рДНК показало необходимость радикального пересмотра системы указанного семейства (Терентьева Е.И,. 1999), исторически построенной на ботаническом описании, которое не всегда отражает биологическое родство ввиду зависимости фенотипа от экспрессии генов, зависящей в свою очередь от условий среды. И такие работы уже позволили признать, например, синонимичными японский вид Cnidium officinale и китайский вид Ligusticum chuanxiong, каждый из которых является источником для получения сырья Чуаньсюн (Liu YP. et. al., 2002).

В 1957 году европейский вид Любистка лекарственного (обыкновенного) был интродуцирован в Китае и используется наравне с традиционным китайским видом Angelica sinensis (Дудник китайский), также из семейства зонтичных (Flora of China, Vol. 14 p. 172) в медицинских целях и в приготовлении пищи. Углубленное изучение химического состава Любистка обыкновенного, Дудника китайского и Любистка сычуаньского с помощью методов тонкослойной хроматографии, HPLC, GC, хроматомасспектрометрии не выявило существенных различий между этими видами, что указывает на возможную взаимозаменяемость указанных видов в медицинских и пищевых целях (Zschocke S. et al., 1998).

Фармакопея КНР предписывает употребление Любистка сычуаньского в лечебных целях, в дозе 3-9 грамм в виде отвара, порошка или сухого экстракта, при расстройствах менструального цикла, аменорее, дисменорее, боли в брюшной полости с образованием газов, колющей боли в грудной клетке и в области рёбер, отёке и боли, вызванных травматическими повреждениями, головной боли, ревматической артралгии (Pharmacopoeia of the PRC, 2000). Любисток лекарственный у народов европейских стран используется в тех же целях. Препараты с включением Любистка используются в европейской официнальной медицине, некоторые из них были зарегистрированы в России: травяной эликсир Биттнера (Р.Биттнер, Австрия), паста фитолизин (Гербаполь, Польша), драже и раствор для внутреннего приёма канефрон (Бионорика, Германия). В России, Украине, Грузии, Болгарии также зарегистрирован лекарственный препарат болюсы хуато, содержащий сырьё Любистка сычуаньского.

Любисток сычуаньский проиндексирован в IK как “Umbelliferae Ligusticum chuanxiong (S.H.Qiu, Y.Q.Zeng, K.Y.Pan, Y.C.Tang & J.M.Xu -- in Acta Phytotax. Sin., 17(2): 102 (1979)” как отдельный вид. Международная база данных “Flora of China” индексирует этот вид как один из 5 эндемичных разновидностей и культиваров, объединенных в группу Любистка китайского (Ligusticum sinense) (Flora of China, Vol. 14 p. 144).

Согласно Фармакопее КНР (Pharmacopoeia of the PRC, 2000.) наименование используемого сырья на латинском языке Rhizoma Chuanxiong, на китайском языке Chuanxiong, на английском языке Szecwan Lovage Rhizome. Производящее растение –Любисток сычуанский - многолетнее травянистое растение из семейства зонтичных - Apiaceae (Umbelliferae). Короткие междоузлия корневища срослись в клубневидный подземный орган желто-коричневого цвета с приятным запахом, который и является лекарственным сырьем (“Лекарственная флора и фауна Китая”,1999).

18 основных компонентов Любистка сычуаньского были разделены и идентифицированы при помощи метода высокоспецифичной жидкостной хроматомасспектрометрии с DA-детектором. Это ванилин (vanillin), феруловая кислота (ferulic acid), сенкьюнолиды (senkyunolide) A, F, H, I, J, P, кониферил ферулат (coniferyl ferulate), Z-лигустилид (Z-ligustilide), неокнидилид (neocnidilide), 3-бутилиденефталид (butylidenephthalide), 3-бутилфталид (butylphthalide), книдилид (knidilide), рилигустилид (riligustilide), Z,Z’-6,8’,7,3’-дилигустилид (diligustilide), токинолид В (tokinolide B), левистолид А (levistolide A) (Li SL, et al, 2003).

Корневища Любистка содержит алкалоиды: тетраметилпиразина (ТМП), перларилин, 5-гидроксиметил-2-фурил-перларилина. ТМП, он же лигустразин, чуансинозид, являющийся высокоактивным компонентом Любистка сычуаньского, содержится в сырье в количестве менее 0,1 мкг/г (Li HX, et al, 2001), его содержание в родственных видах не обнаружено, вероятно, ввиду ещё более низкой концентрации. В тоже время ТМП, он же лигустразин (Shan Au AL, et al, 2003), обладает широким спектром фармакологической активности по влиянию на сердечно-сосудистую систему, мощный противотромботический потенциал и высокую эффективность при лечении цереброваскулярных заболеваний (Song ZJ, et al..2004; Zhou S, et al. 2000).

Анализ литературы по использованию ТМП в клинической практике показывает, что в большинстве работ применяется внутривенное, подкожное, либо внутрибрюшинное введение препарата. Между тем, новейшие достижения в изучении молекулярно-генетических механизмов обоняния у млекопитающих, в частности, – ключевой роли одорант-связывающего белка (OBP) в процессах транспорта физиологически активного лиганда к рецептору обонятельного нейрона, позволяют рассматривать интраназальное введение ТМП в качестве высокоперспективного метода направленной профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний и ишемии мозга. Также установлено, что высокая кардиотропная активность и выраженный гипотензивный характер действия ТМП на организм обусловлены его влиянием на работу клеточных ионных каналов. (Новиков С. Н., 2005).

Изучение фармакокинетики ТМП, с определением его содержания в плазме и головном мозге после трансдермального введения у крыс через 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 16, и 24 часа методом жидкостной хроматографии, выявили, что период полувыведения ТМП из плазмы крови и головного мозга составили 26.5 и 31.2 минут соответственно. (Qi X, et al.2002).

При изучении роли цГМФ в сосудорасширяющем эффекте ТМП выявлено, что ТМП может снижать сосудистый тонус изолированной аорты, предварительно обработанной фенилэфрином в дозе (10-8 M). Эффект ТМП проявлялся дозозависимо в концентрации от 10-5 M до 10-3 M. Также выявлено, что индуцированная ТМП релаксация аорты нивелировалась введением 1H-(1,2,4)-oxadiazol-(4,3-a)-quinoxalin-1-one (ODQ) или мителенового синего, являющихся ингибиторами гуанилциклазы. Кроме того, вазодилатирующий эффект ТМП значительно возрастал в присутствии силденафила, являющегося ингибитором фофодиэстеразы 5 типа, который в свою очередь является очень чувствительным к присутствию цГМФ. Кроме того, ТМП мог увеличивать концентрацию цГМФ в изолированных клетках аорты, но индуцированная посредством ТМП вазодилатация нивелировалась применением ингибиторов цГМФ. Полученные результаты свидетельствуют, что релаксация клеток аорты крыс при помощи ТМП опосредуется цГМФ (Tsai CC, et al.,2005).

Изучение в экспериментальных условиях эффекта ТМП на клетки желудочка сердца выявили положительный инотропный эффект, который частично может быть опосредован продукцией оксида азота (Hintz KK, Ren J. 2003).

Исследование механизмов сосудорасширяющего эффекта ТМП опосредованное ионными каналами, выявило, что антагонистический эффект ТМР по отношению к внутриклеточному содержанию кальция реализуется с участием медленных калиево-кальциевых каналов (Wong KL, et al. 2003), и открытием калиевых каналов (Tsai CC, et al. 2003).

Экспериментальные исследования возможных сосудорасширяющих эффектов ТМП на изолированную нисходящую ветвь левой коронарной артерии, предварительно обработанную 5-гидрокситриптамином в дозе 0.1-300 microM, выявляло эндотедий-зависимую и концентраций-зависимую релаксацию, представленную в сравнении с сальбутамолом и форсколином. ТМП в концентрации 300 microM, сальбутамол 30 microM и форсколин 1 microM, блокировали нифедипин-чувствительные кальциевые каналы L-типа, но данный эффект нивелировался применением ингибиторов аденилциклазы (azacyclotridec-1-en-2-amine) и протеинкиназы (bromocinnamyl)amino)ethyl]-5-isoquinoline-sulphonamide (H-89). Однако, ни кальцийзависимые калиевые каналы, ни АТФ-зависимые калиевые каналы не изменялись под влиянием ТМП. На основании чего было сделано заключение, что индуцируемая ТМП релаксация передней нисходящей ветви левой коронарной артерии реализуется посредством активации каскада аденилатциклаза/протеинкиназа и последующего ингибирования нифедипинчувствительных кальциевых каналов L-типа (Shan Au AL. et al. 2003)

Изучение механизмов влияния ТМП на миокард и коронарные артерии посредством исследования механической активности папиллярных мышц желудочков сердца и сократимость коронарных артерий морских свинок при помощи микроэлектородов выявили, что ТМП в концентрации 3-100 mumol/L подавлял продолжительность, амплитуду и силу потенциала действия. При этом ТМП не влиял на сократимость клеток с индуцированной блокадой бета-адренорецепторов. В то время как увеличение концентрации кальция приводило к повышению амплитуды потенциала действия. ТМП в концентрации 10-5-10-3 mol/L) снижал сократительный ответ на высокую концентрацию хлорида калия в коронарных артериях морских свинок (Kong X, et al.. 1998)

Изучение протективного эффекта ТМП и его комбинации с L-аргинином на модели острого инфаркта миокарда у крыс на основании определения содержания в крови кретинкиназы, Т-тропонина, пероксидазы выявило более низкие значения данных субстанций в ткани миокарда (на основании иммуногистохимического метода) у группы животных, леченых ТМП в сравнении с контролем посредством ингибирования механизмов факторов адгезии и снижения инфильтрации лейкоцитов (Song ZJ, et al., 2004).

Среди других возможных механизмов кардиопротекторного эффекта ТМП на примере модели ишемической реперфузии миокарда крыс рассматривают уменьшение под влиянием ТМП в концентрации 40-80 мг/л продукции свободных радикалов (Zhou Y, et al., 2004).

В клинических условиях во время операций на открытом сердце у пациентов с пороками клапанов или дефектом межжелудочковой перегородки совместное применение ТМП и экстракта астрагала вызывало достоверное снижение уровня аминотрансфераз, ЛДГ, креатинфосфокиназы, супероксиддисмутазы, в сравнении с группой контроля, где применяли только экстракт астрагала, что свидетельствует о возможности потенцирования кардиопротекторного эффекта ТМП (Zhou S, et al., 2000).

Об эффективности ТМП в качестве кардиопротектора у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце свидетельствуют и результаты исследования (Li L, et al. 2000), в которое были включены 12 больных с ревматическими пороками. Применение ТМП в раннем постоперационном периоде приводило к достоверному снижению концентрации общей креатинфосфокиназы и ее МВ фракции в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой, получающей традиционное лечение.

Противотромботические эффекты ТМП исследовали в экспериментальных условиях по влиянию на экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 на нормальных эндотелиальных клетках и эндотелиальных клетках пупочной вены человека, стимулированные липополисахаридом. ТМП значительно снижал базальную и стимулированную липополисахаридом апрегуляцию ингибитора активатора плазминогена1. (Song J, Ruan Q., 2000).

ТМП проявляет значительный антиагрегационный эффект, что продемонстрировано в исследовании по влиянию на индуцированную стрессом агрегацию тромбоцитов, проявляющуюся в ее снижении на 36% по сравнению с контролем (Li M, et al., 2004).

Изучение влияния высоких доз ТМП на уровень агрегации тромбоцитов, тромбоксана В2, 6-кето-простаганлина F1 альфа, фактора Виллебранда, напряжения кислорода и углекислоты в артериальной крови у 30 больных с острым дебютом легочного сердца и 26 пациентов контрольной группы, получавших традиционное лечение, выявило преимущество ТМП в дозе 800 мг в день по достоверному снижению агрегации тромбоцитов, содержания тромбоксана В2, фактора Виллебранда, соотношения Тромбоксан В2/ 6-кето-простаганлина F1 альфа и напряжения СО2 в артериальной крови, достоверное повышение напряжения кислорода в артериальной крови. В группе контроля наблюдалось только снижение напряжения СО2 в артериальной крови (Wang S, Xin K, Ma D., 1999).

Влияние ТМП на агрегацию тромбоцитов в эксперименте на животных, индуцированную стрессом, демонстрировало увеличение эффективности ТМП параллельно с повышением силы стресса. Продемонстрирована также эффективность ТМП по ингибированию агрегации тромбоцитов индуцированной экзогенным АДФ, коллагеном и фактором Виллебранда (Li M, et al., 2001).

ТМП влияет на снижение болевой чувствительности, что продемонстрировано в эксперименте на крысах посредством воздействия на индуцированные АТФ болевые импульсы в нейронах спинного мозга. При этом ТМП в концентрации 0,1-1 mM ингибировал АТФ в концентрации 100 miM. Эффект начинал наблюдаться через 15 секунд после введения ТМП с пиком действия через 45 секунд (Liang SD, et al., 2005).

Нейропротективный эффект ТМП при фокальной церебральной ишемии подтвержден данными МРТ в экспериментальных условиях на крысах через 1, 2, 6, 12 и 24 часа после моделирования инфаркта головного мозга. Размеры инфаркта, по данным МРТ, были достоверно меньше в группе, где применен ТМП (Hu S, et al., 2005).

Подобные результаты по эффективности ТМП у больных с церебральной ишемией продемонстрированы и в исследовании (Liao SL, et al., 2004). Также продемонстрировано, что нейропротективные эффекты ТМП при церебральной ишемии реализуются посредством сокращения размеров очага повреждения, защитой нейронов и уменьшением отека ткани мозга. ТМП значительно уменьшал эффекты реперфузии после церебральной ишемии уменьшением продукции клеток активаторов клеточного воспаления и промедиаторов воспаления. Кроме того, ТМП подавлял воспаление, индуцированное продукцией простагландина E2 в культуре глиальных клеток.

Анальгетический эффект ТМП в КНР длительное время используется для лечения синдрома дисменореи, что подтверждено изучением влияния на ноцицептивную чувствительность, индуцированную введением формалина и простагландина Е2 у крыс (Liang S.D., 2004).

Дозозависимый эффект ТМП у пациентов с ОНМК по влиянию на неврологический статус и параметры гемореологии (Cai Y, et al.
2000) при применении в дозах 120 mg, 240 mg и 480 mg соответственно продемонстрировал максимальную эффективность в суточной дозе 480 мг, кроме того наблюдалась нормализация уровня фибриногена крови.

Кроме того продемонстрировано влияние ТМП по улучшению кишечной и панкреатической секреции (Zhu JX, et al., 2005), при лечении ишемической почечной реперфузии (Feng L, et al. 2004), при лечении диабетической нефропатии (Huang Y, et al. 2004), при пролиферативном гломерулонефрите (Tang X. Zhong Yao Cai. 2003), по стимулированию экзокринной панкреатической и билиарной секреции (Zhao WC.. et al., 2003), при хронических обструктивных заболеваниях легких (Lin CL, et al.,
2001), при поражениях печени токсического генеза (Liu CF, et al., 2002), на эндотелиальную дисфункцию при облитерирующем атеросклерозе (Li S, et al.,
2000).

Не менее фармакологически активным компонентом Любистка является феруловая кислота (ferulic acid)..

Феруловой кислоте присущи антипролиферативные свойства, которые продемонстрированы в экспериментальные условиях на культуре клеток эндотелия пупочной вены. Обработка культуры клеток феруловой кислотой значительно повышала продукцию оксида азота эндотелием и ингибировала процессы пролиферации эндотелия, индуцированные химическими агентами (Hou Y, et al., 2004).

Способность феруловой кислоты влиять на пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, индуцированную ангиотензином II продемонстрирована в исследовании (Hou YZ, et al., 2004). Авторы подчеркивают, что антипролиферативный эффект феруловой кислоты реализуется за счет подавления активности протеинкиназы, активирующей митогенную активность клеток. Данные эффекты феруловой кислоты имеют важное значение в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Влияние феруловой кислоты на атерогенез и гиперлипидемию продемонстрировано в экспериментальных условиях на кроликах. Изучение влияния феруловой кислоты на атерогенез включало исследование ультраструктуры клеток, продукции оксида азота и экспрессии цитокинов. В результате обработки культуры клеток ферулатом натрия, нормализовывалась продукция оксида азота и содержание цитокинов в эндотелии сосудов, поврежденных атеросклеротическим процессом, а также снижался уровень триглицеридов сыворотки крови (Wang B, et al., 2004).

Соли феруловой кислоты способны влиять на феномен реперфузии мозговой ткани после ишемического повреждения, что продемонстрировано в экспериментальном исследовании (Wang Q, et al., 2003). Применение ферулата натрия приводило к значительному уменьшению проявлений синдрома реперфузии мозговой ткани за счет влияния на внеклеточные механизмы регуляции киназ.

Феруловая кислота обладает мощным антиоксидантным эффектом, что продемонстрировано в ряде исследований (Rondini L, et al., 2004).

В экспериментальных условиях на модели мембран клеток (микросом клеток печени и эритроцитов крыс), имеющих различный антиоксидантный потенциал, продемонстрирован антиоксидантный эффект феруловой кислоты и ее эфиров по влиянию на фосфолипиды мембран клеток (Anselmi C, et al, 2004).

При изучении влияния феруловой кислоты на перекисное окисление липидов в эксперименте со стрептозотоциновым диабетом, применение феруловой кислоты вызывало снижение уровня гликемии, гидропероксидаз, свободных жирных кислот, при этом наблюдалось повышение активности супероксиддисмутазы, каталазы, глулатионпероксидазы и расширение панкреатических островков в поджелудочной железе (Balasubashini MS, et al., 2004).

Феруловая кислота оказывает синергический антиоксидантный эффект при совместном применении с альфа-токоферолом, бета-каратином, что подтверждено в экспериментальных условиях на мембранах микросом печени крыс, что сопровождалось подавление процессов перекисного окисления липидов и продукции свободных радикалов кислорода (Trombino S, et al..
2004).

Кроме того, феруловая кислота обладает мощным гепатопротекторным эффектом, что показано в модели алкогольного поражения печени у крыс и использованием различных доз препарата (10,20,40 мг/кг веса тела), что приводило к значительной гиперферментемии. Лечебный эффект феруловой кислоты выявлен при использовании в дозировке 20 мг/кг, увеличение дозы препарата до 40 мг/кг не приводило к увеличению эффекта (Rukkumani R, et al., 2004). К подобным заключениям пришли и другие авторы (Rukkumani R, et al., 2004).

Высокую фармакологическую активность также проявляет ванилин (vanillin). Ванилин рассматривают как мощный антиоксидант (Walton NJ, et al., 2003), эффективность которого продемонстрирована в том числе, при лечении болезни Альцгеймера посредством потенцирования антиоксидантных свойств эндогенных антиоксидантных систем (Kumar SS, et al., 2004).

При использовании митохондрий печени крыс показана способность ванилина в дозах, содержащихся обычно в пище (2.5 mmol/L) влиять на процессы предупреждения оксидативного повреждения мембран, процессы перекисного окисления липидов и белков (Kamat JP, et al., 2000).

Кроме того, ему присущ противовоспалительный эффект (Ghate M, et al.,
2003).

Фармакологически активными компонентами Любистка также являются фталиды (ligustilide, cnidilide, senkyunolide, 3-n-butylphthalide).

Фталиды (ligustilide, cnidilide и senkyunolide) растворимые в хлороформе оказывают в экспериментальных условиях центральный миорелаксирующий эффект (Ozaki Y, et al.,1989).

В экспериментальных условиях на модели спонтанной гипертензии у крыс продемонстрировано гипотензивное и сосудорасширяющее действие (3-n-butylphthalide). Внутрибрюшинная инфузия раствора 3-n-butylphthalide в течение 13 дней в дозе 2,0 и 4,0 mg в день вызывала транзиторный гипотензивный эффект. При этом уже в дозе 0,5 мг в день 3-n-butylphthalide оказывал значительное влияние на снижение уровня ангиотензина II плазмы крови и процессы перекисного окисления липидов в тканях, вызывал релаксацию участков аорты с интактным эндотелием и предварительно обработанных фенилэфрином, тормозил вход кальция в гладкомышечные клетки сосудов (D. Tsi and B. K. H. Tan ,1997).

Соли 3-n-butylphthalide оказывают защитное действие при воспалении после транзиторного ишемического повреждения мозга крыс в экспериментальных условиях. Инфильтрация нейтрофилами очага ишемического повреждения коррелировала с активностью миелопероксидазы. Применение 3-n-butylphthalide в дозе 20 mg.kg-1 частично ингибировало активность миелопероксидазы и миграцию нейтрофилов в ачаге ишемического повреждения (Xu HL, Feng YP., 2000).

(Z)-ligustilide – дигидрофталид, обнаруженный в составе Любистка, имеет слабую противовирусную и противомикробную активность в отношении широкого спектра грамм-положительных, отрицательных и дрожжевых микроорганизмов (Beck JJ, Stermitz FR., 1995).

Фармакологическая активность индивидуальных химических компонентов, выделенных из сырья Чуансюн проявляется и в действии суммарного экстракта Любистка Сычуаньского.

Изучение взаимодействия между рецепторами клеток кардиомиоцитов и экстрактом Любистка с использованием метода хроматографии выявило, что компоненты водного экстракта могут фиксироваться на альфа-рецепторах кардиомиоцитов, а компоненты этанолового экстракта фиксироваться на мембранах кардиомиоцитов. Более детальный анализ взаимодействия компонентов с рецепторным аппаратом кардиомиоцитов выявил способность ТМП соединяться с альфа-рецепторами кардиомиоцитов, а ванильной кислоты – с бета-1-рецепторами (Zhang YN, et al., 2004).

Алкалоиды Любистка обладают выраженным коронаролитическим эффектом, увеличивают коронарный и церебральный кровоток, уменьшают ишемию миокарда, сопротивление сосудов головного мозга, и общего периферического сосудистого сопротивления, снижают постнагрузку, тем самым, вызывая антиангинальный эффект, улучшают микроциркуляцию, значительно снижают повышенное давление легочной артерии, уменьшают сопротивление сосудов легких (“Лекарственная флора и фауна Китая”. 1999., “Официальный справочник по фармакологическому действию и клиническому применению препаратов традиционной китайской медицины”, 1998).

В экспериментальных исследованиях с моделью на изолированном сердце крыс выявлена способность экстрактивных веществ Любистка сычуаньского уменьшать повреждения миокарда во время ишемической реперфузии вследствие торможения высвобождения креатинкиназы из кардиомиоциотов, обеспечивая тем самым кардиопротекторный эффект (Zhou Y, et al., 2004).

В эксперименте на изолированных клетках эндотелия показана способность экстракта Любистка сычуаньского влиять на эндотелиальную дисфункцию посредством торможения перекисного окисления и действия свободных радикалов (Hou YZ, et al., 2004).

Вследствие выраженного снижения общего периферического сосудистого сопротивления Любисток вызывает гипотензивный эффект, по механизму своего действия подобный эффектам, вызываемым пролонгированными формами антагонистов кальция дигидропиридинового ряда (“Лекарственная флора и фауна Китая”,. 1999; “Официальный справочник по фармакологическому действию и клиническому применению препаратов традиционной китайской медицины”, 1998).

Любисток сычуаньский также обладает антиаритмическим эффектом за счет антиишемического и мембраностабилизирующего действия.

Любисток продлевает время агрегации тромбоцитов, а также оказывает антиагрегационное действие на уже адгезированные тромбоциты. Влияние любистокцина на тромбы и тромбоциты связано с регуляцией баланса между тромбоксаном А2 и простагландином I2, тормозит синтез тромбоксана А2 и образование малонового альдегида, индуцированное арахидоновой кислотой и тромбином.

Любисток может повышать в 2 раза содержание цАМФ в тромбоцитах, а также через торможение агрегации тромбоцитов тормозить высвобождение из них факторов тромбогенеза. Активизация мембранного “кальциевого насоса” может вызывать снижение концентрации Ca2+ в тромбоцитах, и тем самым препятствовать участию Ca2+ в активности тромбоцитов и метаболизме простагландинов (“Лекарственная флора и фауна Китая”, 1999; “Официальный справочник по фармакологическому действию и клиническому применению препаратов традиционной китайской медицины”, 1998; Chen KJ, Chen K., 1992). Таким образом, действие любистка подобно действию антагонистов кальция.

Любисток улучшает сердечный выброс, сократительную способность миокарда, повышает пороговую величину ишемии, снижает потребление кислорода миокардом; а также способствует значительному снижению уровня триглицеридов крови, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, значительно повышает холестерин липопротеидов высокой плотности, понижает показатель вязкости плазмы крови и уровень фибриногена (“Лекарственная флора и фауна Китая”, 1999; “Официальный справочник по фармакологическому действию и клиническому применению препаратов традиционной китайской медицины”, 1998).

Алкалоиды Любистка значительно улучшают деформируемость эритроцитов, реологические свойства крови, улучшают такие показатели, как общая вязкость крови, восстановленная вязкость крови, сравнительная вязкость плазмы крови, осмотическое давление эритроцитов, удельный вес крови и количество измененных эритроцитов.

По влиянию на цнс Любисток проявляет синергизм с барбитуратами, увеличивая продолжительность сна и является антагонистом кофеина. Эфирное масло Любистка тормозит проводимость в нервных синапсах центров цнс, снижает естественную двигательную активность животных.

В терапевтической дозе Любисток стимулирует рефлекторную активность сосудодвигательного центра продолговатого мозга и дыхательный центр. Применение Любистка значительно повышает перфузию капилляров почечных клубочков и не вызывает нарушений электролитного обмена.

В медицинской практике КНР сырье Любистка широко используется при лечении следующих заболеваний: острого тромбоза сосудов головного мозга, ишемической болезни сердца, легочного сердца и легочно-сердечной недостаточности, хронической ишемии головного мозга. Любисток используется в комплексной терапии хронической почечной недостаточности, тубулопатии, эритремии, для улучшения реологических показателей при сахарном диабете. Достигнут значительный эффект при лечении мигрени, болезни Меньера, тромбофлебитов.

При артериальной гипертонии беременных отмечено снижение артериального давления, уменьшение отеков и протеинурии. Следует отметить, что в ходе лечения не выявлено отрицательного влияния на течение беременности или состояние плода.

Таким образом, на основании представленного анализа литературы по проблеме применения в клинике препаратов, созданных с использованием Любистка можно сделать вывод, что он обладает достаточно широким спектром фармакологической активности. Традиционное применение данного вида сырья в качестве компонента при приготовлении пищи свидетельствует о его безопасности, что также подтверждается исследованиями по острой, хронической и другим видам токсичности лекарственных препаратов, содержащих Любисток.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ
    Официальные документы

  1. “Лекарственная флора и фауна Китая”. Сборник в 10 томах. Государственный комитет по традиционной медицине Китая. – Шанхай, Изд-во научно-технической литературы, 1999. т. 3, стр. 551-554.
  2. “Официальный справочник по фармакологическому действию и клиническому применению препаратов традиционной китайской медицины”.- Сиань, Пекин, Гуанчжоу, Шанхай, Издательская фирма “Синхэй туаньну”, 1998.-1737 с., стр. 479-481.
  3. Economic Characterization of the Dietary Supplement Industry, 1999. DHHS, FDA Center for Food Safety and Applied Nutrition.
  4. FDA, Investigations Operations Manual 2005, App. A.
  5. FDA/CFSAN’s PAFA database.
  6. Pharmacopoeia of the people’s republic of China (English edition 2000) , т. I , стр. 213-214.


    Литература:
  7. Anselmi C, Centini M, Andreassi M, Buonocore A, La Rosa C, Facino RM, Sega A, Tsuno F Conformational analysis: a tool for the elucidation of the antioxidant properties of ferulic acid derivatives in membrane models.// J Pharm Biomed Anal. 2004 Sep 3;35(5):1241-9.
  8. Balasubashini MS, Rukkumani R, Viswanathan P, Menon VP. Ferulic acid alleviates lipid peroxidation in diabetic rats. Phytother Res. 2004 Apr;18(4):310-4.
  9. Beck JJ, Stermitz FR. Addition of methyl thioglycolate and benzylamine to (Z)-ligustilide, a bioactive unsaturated lactone constituent of several herbal medicines. An improved synthesis of (Z)-ligustilide. J Nat Prod. 1995 Jul;58(7):1047-55.
  10. Cai Y, Ren M, Yang R. Observation on curative effect of acute ischemic cerebrovascular disease treated with different dosage of ligustrazine. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2000 Oct;20(10):747-9.
  11. Chen KJ, Chen K. Ischemic stroke treated with Ligusticum chuanxiong.// Chin Med J (Engl). 1992 Oct;105(10):870-3.
  12. Feng L, Xiong Y, Cheng F, Zhang L, Li S, Li Y. Effect of ligustrazine on ischemia-reperfusion injury in murine kidney. // Transplant Proc. 2004 Sep;36(7):1949-51.
  13. Flora of China, Vol. 14 p. 140
  14. Flora of China, Vol. 14 p. 144
  15. Flora of China, Vol. 14 p. 172
  16. Ghate M, Manohar D, Kulkarni V, Shobha R, Kattimani SY. Synthesis of vanillin ethers from 4-(bromomethyl) coumarins as anti-inflammatory agents. // Eur J Med Chem. 2003 Mar;38(3):297-302.
  17. Hintz KK, Ren J. Tetramethylpyrazine elicits disparate responses in cardiac contraction and intracellular Ca(2+) transients in isolated adult rat ventricular myocytes.// Vascul Pharmacol. 2003 Nov;40(4):213-7.
  18. Hou Y, Yang J, Zhao G, Yuan Y. Ferulic acid inhibits endothelial cell proliferation through NO down-regulating ERK1/2 pathway. J Cell Biochem. 2004 Dec 15;93(6):1203-9.
  19. Hou YZ, Yang J, Zhao GR, Yuan YJ. Ferulic acid inhibits vascular smooth muscle cell proliferation induced by angiotensin II. // Eur J Pharmacol. 2004 Sep 19;499(1-2):85-90.
  20. Hou YZ, Zhao GR, Yang J, Yuan YJ, Zhu GG, Hiltunen R. Protective effect of Ligusticum chuanxiong and Angelica sinensis on endothelial cell damage induced by hydrogen peroxide. Life Sci. 2004 Aug 20;75(14):1775-86.
  21. Hu S, Chen SY, Xiong LZ, Wei MQ, Liu YH, Huan Y. Experimental study of evaluation on neuroprotective effect for tetramethylpyrazine against focal cerebral ischemic injury with diffusion-weighted magnetic resonance imaging] // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2005 Feb;25(2):134-7.
  22. Huang Y, Chen SQ, Zhang G, Chen RH. Effect of tetromethylpyrazine and aminoguanidine on expression of vascular endothelial growth factor in kidney of diabetic rats. // Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2004 Jan;2(1):39-41.
  23. Kamat JP, Ghosh A, Devasagayam TP. Vanillin as an antioxidant in rat liver mitochondria: inhibition of protein oxidation and lipid peroxidation induced by photosensitization. // Mol Cell Biochem. 2000 Jun;209(1-2):47-53.
  24. Kong X, Tian H, Fan H. Effects of ligustrazine on myocardium and coronary artery. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 1998 Aug;23(8):491-3, 512-inside back cover.
  25. Kumar SS, Priyadarsini KI, Sainis KB. Inhibition of peroxynitrite-mediated reactions by vanillin. // J Agric Food Chem. 2004 Jan 14;52(1):139-45.
  26. Li HX, Ding MY, Kun LV, Yu JY Determination of the Active Ingridients in Chuanxiong by HPLC, HPLS-MS, and EI-MS// Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, Volume 24, Number 13/2001, pp 2017-2031
  27. Li L, Sun Z, Zhao H.Cardiac protective effects of tetramethylpyrazine in patients performed open-heart operation with cardiopulmonary bypass. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2000 Jan;20(1):13-4.
  28. Li M, Handa S, Ikeda Y, Goto S. Specific inhibiting characteristics of tetramethylpyrazine, one of the active ingredients of the Chinese herbal medicine Chuanxiong, on platelet thrombus formation under high shear rates. // Thromb Res. 2001 Oct 1;104(1):15-28.
  29. Li M, Zhao C, Wong RN, Goto S, Wang Z, Liao F. Inhibition of shear-induced platelet aggregation in rat by tetramethylpyrazine and salvianolic acid B.// Clin Hemorheol Microcirc. 2004;31(2):97-103.
  30. Li S, Huang P, Liu C. Effect of ligustrazine injection on vascular endothelial cell of the patients with arteriosclerosis obliterans. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2000 Jun;20(6):412-4.
  31. Li SL, Chan SSK, Lin G, Ling L, Yan R, Chung HS, Tam YK Simultaneous Analysis of Seventeen Chemical Ingridients of Ligusticum Chuanxiong by on-line High Performance Liquid Chromatography-Diode Array Detector-Mass Spectrometry// Planta med 2003; 69: 445-451
  32. Liang SD, Gao Y, Xu CS, Xu BH, Mu SN. Effect of tetramethylpyrazine on acute nociception mediated by signaling of P2X receptor activation in rat.// Brain Res. 2004 Jan 9;995(2):247-52
  33. Liang SD, Xu CS, Zhou T, Liu HQ, Gao Y, Li GL. Tetramethylpyrazine inhibits ATP-activated currents in rat dorsal root ganglion neurons. // Brain Res. 2005 Apr 8;1040(1-2):92-7.
  34. Liao SL, Kao TK, Chen WY, Lin YS, Chen SY, Raung SL, Wu CW, Lu HC, Chen CJ. Tetramethylpyrazine reduces ischemic brain injury in rats. // Neurosci Lett. 2004 Nov 30;372(1-2):40-5.
  35. Lin CL, Zhang ZX, Xu YJ. Therapeutic mechanism of combination therapy of ligustrazine and nitrendipine in treating patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2001 Jan;21(1):28-30.
  36. Liu CF, Lin CC, Ng LT, Lin SC. Hepatoprotective and therapeutic effects of tetramethylpyrazine on acute econazole-induced liver injury.// Planta Med. 2002 Jun;68(6):510-4.
  37. Liu YP, Cao H, Han GR, Fushimi H, Komatsu K. MatK and its nucleotide sequencing of crude drug chuanxiong and phylogenetic relationship between their species from China and Japan. Yao Xue Xue Bao. 2002 Jan;37(1):63-8.
  38. Ozaki Y, Sekita S, Harada M. Centrally acting muscle relaxant effect of phthalides (ligustilide, cnidilide and senkyunolide) obtained from Cnidium officinale Makino. // Yakugaku Zasshi. 1989 Jun;109(6):402-6.
  39. Qi X, Ackermann C, Sun D, Liu R, Sheng M, Hou H. The prediction of plasma and brain levels of 2,3,5,6-tetramethylpyrazine following transdermal application. AAPS PharmSci. 2002;4(4):E46
  40. Rhyu MR, Kim EY, Kim B. Nitric oxide-mediated vasorelaxation by Rhizoma Ligustici wallichii in isolated rat thoracic aorta. // Phytomedicine. 2004 Jan;11(1):51-5.
  41. Rondini L, Peyrat-Maillard MN, Marsset-Baglieri A, Fromentin G, Durand P, Tome D, Prost M, Berset C. Bound ferulic acid from bran is more bioavailable than the free compound in rat. // Аgric Food Chem. 2004 Jun 30;52(13):4338-43.
  42. Rukkumani R, Aruna K, Suresh Varma P, Padmanabhan Menon V. Hepatoprotective role of ferulic acid: a dose-dependent study.// J Med Food. 2004 Winter;7(4):456-61.
  43. Rukkumani R, Aruna K, Varma PS, Menon VP. Influence of ferulic acid on circulatory prooxidant-antioxidant status during alcohol and PUFA induced toxicity.// J Physiol Pharmacol. 2004 Sep;55(3):551-61.
  44. Shan Au AL, Kwan YW, Kwok CC, Zhang RZ, He GW. Mechanisms responsible for the in vitro relaxation of ligustrazine on porcine left anterior descending coronary artery. Eur J Pharmacol. 2003 May 16;468(3):199-207.
  45. So Yean Cho, Keum Ryon Ze, Jong Pill Lee, Joo Young Park, Sang Yong Park, Young Ja Jung, Chang Hee Cho, Kwang Won Ha. Discrimination of Cnidium Rhizome from Ligusticum chuanxiong and Cnidium officinale using PCR-mediated RFLP. Plant species-level systematics: patterns, processes and new applications A 3-day international symposium from 13 to 15 November 2002 in Leiden, The Netherlands
  46. Song J, Ruan Q. Mechanism of ligustrazini against thrombosis.// Chin Med J (Engl). 2000 Feb;113(2):136-9.
  47. Song ZJ, Chen Q, Li BL. Protective effect of tetramethylpyrazine and L-arginine on rats with acute myocardial infarction. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2004 Oct;24(10):912-4.
  48. Song-Lin Li, Sunny Sun-Kin Chan, Ge Lin, Lei Ling, Ru Yan, Hoi-Sing Chung, Yun-Kau Tam. Simultaneous Analysis of Seventeen Chemical Ingredients of Ligusticum chuanxiong by On-Line High Performance Liquid Chromatography-Diode Array Detector-Mass Spectrometry. Planta med 2003; 69:445-451 DOI: 10.1055/s-2003-39709
  49. Tang X. Effect of ligustrazine on proliferative glomerulonephritis]// Zhong Yao Cai. 2003 Aug;26(8):611-2.
  50. Trombino S, Serini S, Di Nicuolo F, Celleno L, Ando S, Picci N, Calviello G, Palozza Antioxidant effect of ferulic acid in isolated membranes and intact cells: synergistic interactions with alpha-tocopherol, beta-carotene, and ascorbic acid.// J Agric Food Chem. 2004 Apr 21;52(8):2411-20.
  51. Tsai CC, Lai TY, Huang WC, Liu IM, Liou SS. Role of cGMP signals in tetramethylpyrazine induced relaxation of the isolated rat aortic strip. // Life Sci. 2005 May 13;
  52. Tsai CC, Lai TY, Huang WC, Yang T, Liu IM, Wong KL, Chan P, Cheng JT.Tetramethylpyrazine as potassium channel opener to lower calcium influx into cultured aortic smooth muscle cells. // Planta Med. 2003 Jun;69(6):557-8
  53. Tsi D., Tan B. K. H. Cardiovascular Pharmacology of 3-n-butylphthalide in Spontaneously Hypertensive Rats. // Phytotherapy Research, Vol. 11, 576—582 (1997).
  54. Walton NJ, Mayer MJ, Narbad A. Vanillin. // Phytochemistry. 2003 Jul;63(5):505-15
  55. Wang B, Ouyang J, Liu Y, Yang J, Wei L, Li K, Yang H. Sodium ferulate inhibits atherosclerogenesis in hyperlipidemia rabbits. // J Cardiovasc Pharmacol. 2004 Apr;43(4):549-54.
  56. Wang P, Jin X, Qi M, Fang L. Liquid chromatography-mass spectrometry method for determination of tetramethylpyrazine and its metabolite in dog plasma. // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2004 Dec 25;813(1-2):263-8.
  57. Wang Q, Xiong LZ, Chen SY. Effect of sodium ferulate on activation of extracellular signal regulated kinase after cerebral ischemia/reperfusion injury in rats. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2003 Dec;23(12):918-21.
  58. Wang S, Xin K, Ma D Effects of ligustrazine on plasma platelet aggregation rate, thromboxane B2, 6-keto-prostaglandin F1 alpha and von Willebrand"s factor in patients with acute onset of cor pulmonale. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1999 Oct;19(10):602-4.
  59. Wong KL, Chan P, Huang WC, Yang TL, Liu IM, Lai TY, Tsai CC, Cheng JT. Effect of tetramethylpyrazine on potassium channels to lower calcium concentration in cultured aortic smooth muscle cells. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003 Oct;30(10):793-8.
  60. Xiaozhe Zhang, Hongbin Xiao, Qing Xu, Xiuling Li, Jianing Wang, and Xinmiao Liang. Characterization of Phthalides in Ligusticum chuanxiong by Liquid Chromatographic–Atmospheric Pressure Chemical Ionization–Mass Spectrometry Journal of Chromatographic Science, ISSN 0021-9665 Volume 41, Number 8, September 2003, pp. 428-433
  61. Xu HL, Feng YP. Inhibitory effects of chiral 3-n-butylphthalide on inflammation following focal ischemic brain injury in rats. // Acta Pharmacol Sin 2000 May;21(5):433-8
  62. Yan R, Li SL, Chung HS, Tam YK, Lin G. Simultaneous quantification of 12 bioactive components of Ligusticum chuanxiong Hort. by high-performance liquid chromatography. // J Pharm Biomed Anal. 2005 Feb 7;37(1):87-95
  63. Yue XF, Zhang YN, Zhang ZQ, Tian ZJ, Yang JX, Li FR. Study on the interactions between Ligusticum chuanxiong extract and cardiac muscle membrane receptors by CMSP chromatography. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2005 Jan;30(2):129-33.
  64. Zhang YN, Yue XF, Zhang ZQ. Study on the interactions between four components in Ligusticum chuanxiong rhizome and acceptors on cardiac muscle membrane. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2004 Jul;29(7):660-2.
  65. Zhao WC, Zhu JX, Tang N, Gou YL, Rowlands DK, Chung YW, Xing Y, Chan HC. Effect of tetramethylpyrazine on exocrine pancreatic and bile secretion. // World J Gastroenterol. 2003 Nov;9(11):2505-8.
  66. Zhou S, Shao W, Zhang W. Clinical study of Astragalus injection plus ligustrazine in protecting myocardial ischemia reperfusion injury. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2000 Jul;20(7):504-7.
  67. Zhou Y, Hu CP, Deng PY, Deng HW, Li YJ. The protective effects of ligustrazine on ischemia-reperfusion and DPPH free radical-induced myocardial injury in isolated rat hearts. // Planta Med. 2004 Sep;70(9):818-22.
  68. Zhu JX, Zhang GH, Yang N, Rowlands DK, Wong HY, Tsang LL, Chung YW, Chan HC. Activation of apical CFTR and basolateral Ca(2+)-activated K+ channels by tetramethylpyrazine in Caco-2 cell line. //Eur J Pharmacol. 2005 Mar 14;510(3):187-95.
  69. Zschocke S, Liu JH, Stuppner H., Bauer R. Comparative Syudy of Roots of Angelica sinensis and Related Umbelliferous Drugs by Thin Layer Chromatography, High-Perfomance Liquid Chromatography, and Liquid Chromatography – Mass Spectrometry// Phytochemical Analysis 9, 283-290, (1998)
  70. Новиков С.Н. Перспективы использования 2,3,5,6-тетраметилпиразина (лигустразина) в практической медицине при интраназальном введении препарата. // Тезисы второй международной конференции НАУКА–БИЗНЕС–ОБРАЗОВАНИЕ Биотехнология – Биомедицина - Окружающая среда, Пущино, 10-13.05.2005, с. 89.
  71. Терентьева Е.И.. Молекулярная эволюция растений семейства зонтичных (Umbelliferae) по результатам секвенирования спейсерных участков рДНК. // Дис... канд. биол. Наук МГУ -1999.144 С.